Dracula vs Van Helsing est un jeu asymétrique pour deux joueurs.
L'objectif de Van Helsing est d'éliminer tous les points de vie de Dracula, tandis que l'objectif de Dracula est de transformer les 4 habitants d'un même district en vampires.
La partie se joue en cinq tours maximums, chaque tour étant terminé lorsque les joueurs ont résolu les cinq districts. Les joueurs ont chacun 5 cartes, une pour chaque district. Les cartes ont une valeur et une capacité.
À chaque tour, ils tirent une carte et peuvent la défausser ou l'échanger avec l'une de leurs 5 cartes. Lorsqu’une carte est défaussée, on applique sa capacité (telles que révéler des cartes ou échanger des cartes).
Les joueurs résolvent ensuite chaque district en comparant la valeur des deux cartes de chaque district pour déterminer le gagnant.
Le gagnant transforme un jeton humain en vampire ou retire un point de vie à Dracula.
La partie se termine immédiatement si Dracula perd ses points de vie ou transforme les 4 habitants d'un district en vampires.
Sinon, le joueur qui atteint son objectif gagne la partie après les 5 tours.